Berawal dari perjalanan para suster misionaris dari Belanda menuju Lampung, mereka harus melalui Palembang karena situasi Lampung pada waktu itu (Mei 1948) sedang dalam masa transisi peralihan kekuasaan. Tanggal 21 September 1948 adalah hari kedatangan para suster di Baturaja. Rombongan terdiri dari empat suster: Sr. Maria Pauline Schoorl, Sr. Maria Romualdis Droste, dan Sr. Maria Jose Van Goozen, satu suster novis Sr. M. Clara, delapan anak dan Tan Yu Tiong (Yance). Pastor Borst SCJ yang telah tinggal di Baturaja menyambut mereka dan menggunakan kesempatan ini untuk meminta agar para suster mau bekerja di Baturaja. Kehadiran para suster mendapat tanggapan yang sangat positif sehingga dr. Meier meminta para suster untuk bekerja di Rumah Sakit Umum (RSU) Budiman Baturaja, yang pada waktu itu sangat kekurangan tenaga perawat. Para suster tinggal sementara di perumahan dokter komplek rumah sakit.

Pada waktu senggang atau libur para suster mengadakan kunjungan pelayanan bagi masyarakat umum yang sakit di kampung-kampung. Alat transportasi yang digunakan para suster waktu itu adalah sepeda onthel atau bahkan jalan kaki. Pada tanggal 2 November 1948, Sr. Maria Renate Bonke misionaris baru dari Belanda datang dan bekerja di rumah sakit sesuai profesinya yaitu bidan. Sebagai bidan ia lebih sering mendapat panggilan untuk menolong persalinan di kampung-kampung.

Melihat banyaknya masyarakat yang membutuhkan layanan kesehatan waktu itu, para suster terdorong untuk membuka tempat pelayanan kesehatan tersendiri. Di kampung Air Gading yang penuh hutan alang-alang jauh dari keramaian, kira-kira satu kilometer dari RSU Budiman, rencana para suster ini dimulai yang ditandai dengan peletakan batu pertama pembangunan pada tanggal 4 April 1952. Pada bulan Oktober para suster menempati rumah baru yang sederhana. Tiga suster tetap bekerja di RSU Budiman, suster lain merintis poliklinik dan rumah bersalin. Tanggal 10 November 1952 bangunan komplek susteran, klinik bersalin dan poliklinik telah selesai di bangun dengan kapasitas sepuluh tempat tidur. Pada 10 Desember 1952 klinik bersalin dan poliklinik diberkati oleh Mgr. H. Mekkelholt, dibuka dan diresmikan oleh Ny. dr. R. Setioharjo, pimpinan RSU Budiman dengan nama pelindung Santo Antonio. Karena kebutuhan masyarakat akan pelayanan kesehatan cukup tinggi, pada bulan April 1954 Klinik Bersalin memperluas kamar perawatan sehingga berkapasitas dua puluh tempat tidur walaupun dengan kondisi yang sangat sederhana.

Tahun 1977 terjadi wabah Cholera, sehingga jumlah pasien tidak tertampung di rumah sakit umum. Dengan kondisi yang sangat dibutuhkan oleh masyarakat, maka suster-suster Fransiskanes dari Pringsewu ikut ambil bagian dalam kesulitan ini dan kemudian juga diputuskan rencana untuk memperluas klinik bersalin dan poliklinik menjadi rumah sakit. Maka pada bulan Januari 1980 di atas tanah seluas 28.865.50 m² mulai dibangun gedung rumah sakit baru dengan kapasitas lima puluh tempat tidur. Pembangunan ini dapat diselesaikan tanggal 13 Juni 1981.

          Seiring berjalannya waktu, kapasitas rumah sakit semakin tidak mencukupi, terutama kebutuhan tempat tidur pasien. Kondisi lahan yang sudah terbatas menjadi kendala. Sementara akses jalan masuk ke lokasi rumah sakit yang sempit melalui pemukiman yang padat penduduk, sering terganggu oleh adanya perlintasan kereta api jalur ganda yang semakin ramai oleh kereta api batubara panjang (babaranjang) yang melintas. Maka untuk meningkatkan dan pengembangan pelayanannya, dilakukan pemindahan lokasi rumah sakit. Lokasi baru Rumah Sakit Santo Antonio berada di Jalan Garuda No.3, KM.3, Jalan Lintas Sumatera. Bulan Juni 2015 dilaksanakan peletakan batu pertama oleh Bupati Kabupaten Ogan Komering Ulu dan Pembina Yayasan, sebagai tanda dimulainya pembangunan rumah sakit di tempat yang baru. Pada tanggal 6 Desember 2018 Rumah Sakit diresmikan oleh Bupati Ogan Komering Ulu. Pada tanggal 18 Februari 2019 Rumah Sakit Santo Antonio mulai operasional pelayanan di tempat dan sarana baru yang lebih memadai.